Полезное:
Как сделать разговор полезным и приятным
Как сделать объемную звезду своими руками
Как сделать то, что делать не хочется?
Как сделать погремушку
Как сделать так чтобы женщины сами знакомились с вами
Как сделать идею коммерческой
Как сделать хорошую растяжку ног?
Как сделать наш разум здоровым?
Как сделать, чтобы люди обманывали меньше
Вопрос 4. Как сделать так, чтобы вас уважали и ценили?
Как сделать лучше себе и другим людям
Как сделать свидание интересным?
Категории:
АрхитектураАстрономияБиологияГеографияГеологияИнформатикаИскусствоИсторияКулинарияКультураМаркетингМатематикаМедицинаМенеджментОхрана трудаПравоПроизводствоПсихологияРелигияСоциологияСпортТехникаФизикаФилософияХимияЭкологияЭкономикаЭлектроника
|
Б) Гестагенные (прогестагенные) и антигестагенные препараты 6 pageПри введении внутрь салицилаты всасываются частично в желудке, но в основном в тонкой кишке. Абсорбируются быстро и полно. Метилсалицилат хорошо всасывается с кожной поверхности. Легко проникают салицилаты через тканевые барьеры. Более половины их связывается с белками крови. Химические превращения салицилатов происходят главным образом в печени. Образующиеся конъюгаты и неизмененные соединения выделяются почками. Применяют салицилаты в качестве противовоспалительных средств при лечении острых и хронических ревматических заболеваний, а также как анальгетические средства при невралгии, миалгии, суставных болях. Не следует злоупотреблять жаропонижающим действием салицилатов. Как известно, лихорадка является защитной реакцией организма, поэтому подавление ее в большинстве случаев дает не положительный, а отрицательный результат. Назначение салицилатов с целью снижения температуры тела целесообразно только при очень высокой температуре, которая неблагоприятно сказывается на состоянии организма. Побочные эффекты при назначении салицилатов проявляются преимущественно диспепсическими явлениями. Так, довольно часты тошнота и рвота. Объясняется это в основном центральным влиянием веществ (на хеморецепторы пусковой зоны рвотного центра) и частично раздражением слизистой оболочки желудка. Вследствие нарушения синтеза простагландинов в слизистой оболочке желудка и раздражающего действия салицилаты вызывают ее повреждение; появляются изъязвления, геморрагии. При систематическом приеме кислоты ацетилсалициловой эти явления возникают в значительном проценте случаев. Кроме того, у ряда больных отмечаются звон в ушах, ослабление слуха, аллергические реакции (ангионевротический отек, кожные высыпания, бронхоспазм и др.); в отдельных случаях бывает идиосинкразия к салицилатам. Привыкание к салицилатам и лекарственная зависимость не развиваются. При остром отравлении салицилатами наблюдаются нарушения со стороны ЦНС (головная боль, звон в ушах, расстройства зрения, психики), желудочно-кишечного тракта (тошнота, рвота, диарея, боли в эпигастральной области), кислотно-основного состояния (респираторный алкалоз или метаболический ацидоз). Кроме того, возникают гипокалиемия и дегидратация тканей, приводящие к повышению содержания в крови ионов натрия. Температура тела повышается. Если препарат полностью не всосался из пищеварительного тракта, необходимо сделать промывание желудка, назначить адсорбирующие средства и солевые слабительные (см. главу 15; 15.8). Первостепенной задачей является устранение нарушений кислотно-основного состояния (предварительно необходимо точно установить характер изменений), а также электролитного и водного баланса. Выраженный ацидоз нивелируется дробным внутривенным введением раствора натрия гидрокарбоната, дегидратация — внутривенной инфузией жидкости, гипокалиемия — калия хлоридом. Применение мочегонных (например, фуросемида) с растворами щелочей (натрия гидрокарбонат) способствует более энергичной экскреции салицилатов почками. В тяжелых случаях показаны переливание крови, гемодиализ или перитонеальный диализ. Кроме того, при гипертермии необходимо наружное охлаждение тела. Хроническое отравление (салицилизм) обычно наблюдается при длительном применении салицилатов и связано с некоторой их передозировкой. В целом симптоматика аналогична отмечаемой при остром отравлении, но менее выражена. Кроме того, возможны кожные высыпания, геморрагии (в связи с гипопротромбинемией). Лечение хронических отравлений сводится к прекращению введения салицилатов. При наличии геморрагии целесообразно назначить витамин K1. В основном лечение салицилизма симптоматическое и зависит от конкретных проявлений токсического действия салицилатов. К производным антраниловой (орто-аминобензойной) кислоты относятся кислота мефенамовая (понстан, паркемед), кислота флуфенамовая (арлеф) и ряд других препаратов. Все они характеризуются выраженными противовоспалительными, анальгетическими и жаропонижающими свойствами. В эксперименте по всем этим видам действия они превосходят салицилаты. Однако по эффективности в клинике в качестве противовоспалительных и анальгетических средств производные антраниловой кислоты примерно соответствуют кислоте ацетилсалициловой. Из желудочно-кишечного тракта производные антраниловой кислоты всасываются хорошо. Частично связываются с белками плазмы. Из организма выделяются в основном почками в виде метаболитов и частично в неизмененном виде. Применяют их для угнетения процесса воспаления при хронически протекающих ревматических заболеваниях. Побочные эффекты в основном проявляются в виде диспепсических явлений, связанных с раздражающим действием веществ и угнетением синтеза простагландинов в слизистой оболочке желудка. Нередко возникают диарея, рвота, иногда — боли в области живота, могут быть кожные высыпания. Кислота нифлумовая (доналгин) несколько более эффективна, чем мефенамовая. Применяется по тем же показаниям, что и другие нестероидные противовоспалительные средства. К производным индолуксусной кислоты относится индометацин (метиндол). Основной эффект этого препарата — противовоспалительный; выражено и анальгетическое действие. Кроме того, у индометацина имеются жаропонижающие свойства. Индометацин считают одним из наиболее эффективных противовоспалительных средств (превосходит салицилаты и бутадиен). Он хорошо всасывается из желудочно-кишечного тракта. Максимальная концентрация в плазме крови создается через 1-4 ч после приема внутрь. Основное количество вещества в плазме связано с белками. В организме индометацин подвергается биотрансформации, частично выделяется в неизмененном виде. Выводится почками, а также с экскрементами. Применяют индометацин в качестве противовоспалительного средства при ревматоидном артрите и других хронических ревматических заболеваниях. Его используют также при острой подагре. И в данном случае лечебный эффект связан с противовоспалительным действием, так как экскрецию мочевой кислоты индометацин не повышает. С целью анальгетического и жаропонижающего действия индометацин обычно не назначают в связи с частыми побочными эффектами и высокой токсичностью. Неблагоприятные влияния индометацина наблюдаются у значительной части больных (30-50%). Часты осложнения со стороны желудочно-кишечного тракта (тошнота, рвота, боли в эпигастральной области, изъязвление слизистой оболочки, диарея) и ЦНС (головная боль, головокружение). Иногда отмечаются психические расстройства в виде депрессий, галлюцинаций. В ряде случаев нарушается зрение. Реже побочные эффекты связаны с угнетением кроветворения (лейкопения, апластическая анемия). В целом индометацин относится к весьма токсичным препаратам. Он противопоказан при психических заболеваниях, эпилепсии, паркинсонизме, язвенной болезни желудка и двенадцатиперстной кишки. Не рекомендуется назначать его беременным женщинам и кормящим матерям. К производным фенилуксусной кислоты относится диклофенак-натрий (ортофен, вольтарен). Он является одним из наиболее активных противовоспалительных средств. Обладает выраженными анальгетическими свойствами, а также жаропонижающей активностью. Препарат хорошо всасывается из желудочно-кишечного тракта. Почти полностью связывается с белками сыворотки крови. Выделяется из организма с мочой и желчью, главным образом в виде метаболитов. Токсичность у диклофенак-натрия низкая, широта терапевтического действия значительная. Препарат хорошо переносится. Может вызывать диспепсические нарушения, аллергические реакции. Из производных фенилпропионовой кислоты в медицинской практике используют препарат ибупрофен (бруфен). Он оказывает выраженное противовоспалительное, анальгетическое и жаропонижающее действие. По противовоспалительной активности близок к бутадиену и превосходит салицилаты. Эффективен при приеме внутрь. Максимальная концентрация в крови при приеме препарата натощак определяется примерно через 45 мин, а при приеме во время еды или после нее — через 1,5-3 ч. Выделяется ибупрофен почками, в основном в виде метаболитов. Небольшая часть препарата выводится в неизмененном виде. Применяют ибупрофен по тем же показаниям, что и индометацин. Переносится он хорошо. Наиболее типичными осложнениями являются тошнота, диарея, боли в области живота. К производным нафтилпропионовой кислоты относится напроксен (напросин). Уступает по противовоспалительной активности диклофенак-натрию, но превосходит его по болеутоляющему действию. Отличается более длительным эффектом. В связи с этим его назначают только 2 раза в сутки. Переносится хорошо. Иногда может вызывать различные диспепсические явления, кожные аллергические реакции. К группе оксикамов относятся пироксикам, лорноксикам, мелоксикам и др. Пироксикам аналогичен по свойствам и применению другим неизбирательным ингибиторам циклооксигеназы. При энтеральном введении всасывается хорошо. Максимальная концентрация в крови создается через 3-5 ч. Почти полностью связывается с белками плазмы. Действует продолжительно. Метаболизируется в печени. Метаболиты и небольшие количества неизмененного вещества выделяются в основном почками. Принимают пироксикам 1 раз в сутки. Производным оксикамов является также лорноксикам (ксефокам). Он относится к неизбирательным ингибиторам циклооксигеназы. Обладает выраженным болеутоляющим и противовоспалительным эффектами. Жаропонижающее действие проявляется только в больших дозах. В небольшой степени снижает агрегацию тромбоцитов. Быстро и полностью всасывается из пищеварительного тракта. Биодоступность 100%. Около 99% связывается с белками плазмы крови, t1/2 ~ 4 ч. В организме превращается в неактивные метаболиты, которые выводятся кишечником (~ 60—65%) и почками (~ 30—35%). Назначают лорноксикам по тем же показаниям, что и другие нестероидные противовоспалительные вещества. Однако с учетом выраженной анальгетической активности этот препарат применяется в качестве болеутоляющего средстване только при воспалительных процессах (остеоартрите, ревматоидном артрите), но и в послеоперационном периоде, а также при болях, связанных с опухолями. Вводят препарат 2-3 раза в день. Побочные эффекты: в основном со стороны желудочно-кишечного тракта (диспепсия, боли, поражение слизистой оболочки желудка, тошнота, диарея), редко угнетение функции печени и почек. Из производных пиразолона, которые также относятся к нестероидным противовоспалительным средствам, применяют бутадион (фенилбутазон, бутазолидин) и анальгин (метапирин). Производные пиразолона обладают болеутоляющими, противовоспалительными и жаропонижающими свойствами. Анальгетическое действие больше выражено у анальгина, противовоспалительное — у бутадиена. Последний заметно увеличивает выведение почками мочевой кислоты (за счет угнетения ее реабсорбции), в связи с чем нашел применение при подагре. У анальгина этот эффект выражен непостоянно и потому практического интереса не представляет. Анальгин легко растворяется в воде, поэтому удобен для парентерального введения. Все производные пиразолона хорошо и достаточно полно всасываются из желудочно-кишечного тракта. Максимальная концентрация создается через 1-2 ч. Анальгин всасывается быстро, действует непродолжительно. Более длительный эффект дает бутадион. Снижение его концентрации в плазме крови на 50% происходит примерно через 72 ч. Из организма вещества выделяются почками в виде метаболитов и конъюгатов и лишь в незначительной степени — в неизмененном виде. Применяют анальгин в качестве анальгетика при головной, зубной боли, невралгии, миалгии. При непереносимости салицилатов анальгин может быть в ограниченном количестве использован при ревматической лихорадке, однако при обязательном контроле состава периферической крови. Угрожающим моментом является возможность развития агранулоцитоза, который может завершиться смертельным исходом. В связи с этим применение анальгина во многих странах существенно сокращено или прекращено полностью. Бутадион с учетом его противовоспалительной активности в основном применяют при неспецифическом инфекционном полиартрите, а также при острой подагре. Неблагоприятные эффекты при употреблении бутадиена наблюдаются очень часто (примерно в 50% случаев). Он может вызывать диспепсические нарушения (тошнота, рвота, диарея, желудочные кровотечения), отеки (вследствие увеличения реабсорбции в почечных канальцах ионов натрия и хлора), аллергические реакции (кожные реакции, артрит). Возможны тяжелые осложнения со стороны кроветворения (агранулоцитоз, апластическая анемия) и печени. Поэтому в значительном числе стран его не применяют. Неизбирательные ингибиторы циклооксигеназ (ЦОГ-1 + ЦОГ-2) в неодинаковой степени влияют на эти типы фермента. ЦОГ-1 в большей степени ингибируют кислота ацетилсалициловая, индометацин, в меньшей — ибупрофен, пироксикам и мефенамовая кислота. Примерно одинаково ингибируют оба типа циклооксигеназ диклофенак-натрий и напроксен. Соответственно чем больше ингибирование ЦОГ-1, тем чаще возникают побочные явления (изъязвление слизистой оболочки желудка и кровотечения; неблагоприятное влияние на функцию почек: уменьшается клубочковая фильтрация, снижается экскреция ионов натрия и воды). Большое внимание привлекают избирательные (преимущественные) ингибиторы циклооксигеназы-2 (ЦОГ-2). Они в основном угнетают активность фермента, который образуется в очаге воспаления. Поэтому такие препараты в меньшей степени вызывают побочные эффекты, типичные для нестероидных противовоспалительных средств, неизбирательно ингибирующих циклооксигеназы (например, со стороны желудочно-кишечного тракта). Одним из первых препаратов этого типа является мелоксикам (мовалис), ингибирующий ЦОГ-2 в большей степени, чем ЦОГ-1. Назначают его при ревматоидном артрите, артрозах и других аналогичных заболеваниях. Вводят внутрь и ректально. Из побочных эффектов возможны тошнота, рвота, боли в области живота, метеоризм, кожные высыпания, головная боль, головокружение и др. Относительно редко возникают эрозивные поражения пищеварительного тракта, угнетение функции печени. Ингибитором ЦОГ-2 считают и противовоспалительный препарат набуметон. Собственно, на ЦОГ-2 действует не сам препарат, а образующийся в организме его активный метаболит 6-метокси-2-нафтилуксусная кислота. За последние годы созданы вещества с более выраженной избирательностью действия, чем у мелоксикама. Так, препарат целекоксиб в сотни раз более активно ингибирует ЦОГ-2, чем ЦОГ-1. В данном случае больше оснований говорить об избирательном действии на ЦОГ-2, чем для упомянутых выше препаратов. Целекоксиб (целебрекс) является неконкурентным ингибитором ЦОГ-2. Обладает противовоспалительным, анальгетическим и жаропонижающим эффектами. На агрегацию тромбоцитов не влияет, так как ЦОГ-2 в тромбоцитах не образуется. У целекоксиба обнаружена способность предупреждать развитие раковой опухоли и полипоза толстой и прямой кишок. Последнее отмечено и для других нестероидных противовоспалительных средств. Однако это лишь предварительные данные, требующие более тщательных исследований. Вводят целекоксиб внутрь. Он хорошо всасывается. Максимальная концентрация в крови определяется через 3 ч. Препарат почти полностью метаболизируется в печени. Выделяются метаболиты преимущественно с желчью в кишечник и в меньшей степени — почками. Применяется при ревматоидном артрите, остеоартритах, в комплексной терапии при семейном аденоматозном полипозе толстой кишки. Из побочных эффектов отмечаются аллергические реакции, поражения пищеварительного тракта (изъязвления слизистой оболочки, кровотечения, гастропатия наблюдаются реже, чем при применении нестероидных противовоспалительных средств неизбирательного действия). Возможное нефротоксическое действие (проявляется, в частности, задержкой воды, отеками) аналогично по характеру и частоте возникновения вызываемому другими препаратами этой группы (неизбирательными). Иногда отмечаются анемия, угнетение функции печени. Препарат противопоказан при гиперчувствительности к сульфаниламидам и салицилатам, а также при аллергических состояниях (бронхиальная астма, крапивница). Естественно, что следует иметь в виду и возможную гиперчувствительность к самому целекоксибу. Аналогичным препаратом является рофекоксиб (виокс). Это также избирательный ингибитор ЦОГ-2. Он оказывает противовоспалительное, анальгетическое и жаропонижающее действие. По эффективности, как и целекоксиб, сходен с неизбирательными ингибиторами ЦОГ (ибупрофен, диклофенак-натрий и др.). Не влияет на агрегацию тромбоцитов. По химической структуре отличается от целекоксиба отсутствием сульфаниламидной группировки. Кроме того, в его метаболизме ферменты группы СР450 играют незначительную роль. Фармакокинетика (табл. 26.2) и побочные эффекты сходны с таковыми для целекоксиба. Рекомендован для применения при остеоартрите, ревматоидном артрите, при болях слабой и средней интенсивности, при дисменорее. Однако, несмотря на большой интерес, который вызывают оба препарата, они требуют более детального и длительного клинического исследования. К преимущественным ингибиторам ЦОГ-2 относится и производное сульфонанилида нимесулид (нимесил). Обладает также антиоксидантной активностью. Отрицательное влияние на желудочно-кишечный тракт выражено у этого препарата в очень небольшой степени.
В качестве противовоспалительных средств при ревматоидном артрите иногда используют препараты золота (кризанол и др.) По принципу действия они существенно отличаются от указанных нестероидных противовоспалительных средств. Их эффект развивается медленно (через 2-3 мес) и сохраняется длительно. Применение препаратов золота ограничивают их относительно высокая токсичность и ряд серьезных побочных влияний (поражение почек, печени, кроветворения, аллергические реакции). Противовоспалительным эффектом обладают также вяжущие и обволакивающие средства (см. главу 1).
Глава 27 СРЕДСТВА, ВЛИЯЮЩИЕ НА ИММУННЫЕ ПРОЦЕССЫ
27.1. ПРОТИВОАЛЛЕРГИЧЕСКИЕ СРЕДСТВА Патологически повышенные иммунные реакции на антиген, которые вызывают повреждения тканей сенсибилизированного макроорганизма, получили название аллергических (реакции гиперчувствительности). Возникают они достаточно часто. В развитии разных типов аллергической реакции принимают участие два механизма иммуногенеза — гуморальный, обусловленный продукцией антител, и клеточный, в реализации которого принимают участие многие иммунокомпетентные клетки. Как известно, иммунный ответ формируется взаимодействием между фагоцитами, регуляторными лимфоцитами (Т-хелперами и Т-супрессорами), эффекторными лимфоцитами (цитотоксическими Т-клетками, В-клетками, продуцирующими антитела) и рядом других клеток (в том числе тучными). Лимфоциты, активированные антигеном, а также моноциты и макрофаги продуцируют биологически активные пептидные соединения, регулирующие и усиливающие иммунный ответ. Эта группа соединений называется цитокинами. Цитокины, продуцируемые лимфоцитами, нередко называют лимфокинами. Цитокины играют важнейшую роль в регуляции взаимодействия иммунокомпетентных клеток и, следовательно, в развитии иммунной реакции. Они оказывают большое влияние и на течение воспалительного процесса, а также обладают антипролиферативным, противомикробным и противоопухолевым эффектами. Основные группы цитокинов приведены в табл. 27.1. Реакции гиперчувствительности подразделяют на следующие типы: I. Немедленные реакции (проявляются через минуты или часы после повторного контакта с антигеном). II. Замедленные реакции (возникают через 2-3 сут и позже). Реакции немедленного типа обусловлены взаимодействием антигенов с антителами. Продуцентами антител являются плазмоциты. Цитофильные антитела фиксируются на высокоаффинных рецепторах ряда клеток (тучных клеток, базофилов и др.). Взаимодействие аллергена с антителами приводит к повреждению тканей разной степени выраженности (от обратимых функциональных изменений до лизиса и некроза). В развитии многих аллергических реакций немедленного типа большую роль играет высвобождение из тучных клеток и базофилов таких биологически активных веществ, как гистамин, «медленно реагирующая субстанция анафилаксии» (МРСА, или SRSA), брадикинин, серотонин, простагландины, фактор, активирующий тромбоциты (ФАТ; PAF), и др. К немедленным реакциям гиперчувствительности относятся аллергические бронхоспазм, ринит, конъюнктивит, крапивница, анафилактический шок, лекарственная тромбоцитопеническая пурпура, сывороточная болезнь, феномен Артюса и др.
Реакции замедленного типа связаны с клеточным иммунитетом и зависят от присутствия сенсибилизированных Т-лимфоцитов. Последние имеют на своей поверхности специфические рецепторы, которые распознают антигены, локализованные на макрофагах (а также на моноцитах и других антигенпредставляющих клетках) и взаимодействуют с ними. Следует иметь в виду, что в тимусе вырабатывается группа веществ типа гормонов (в том числе тимозин), которые регулируют созревание прекурзоров Т-лимфоцитов, пролиферацию и дифференцировку зрелых Т-лимфоцитов. При аллергии замедленного типа ее медиаторами является ряд цитокинов: интерлейкин-2, лимфотоксин, фактор, угнетающий миграцию макрофагов (MIF), и др. К замедленным реакциям гиперчувствительности относятся туберкулиновая реакция, контактный дерматит, реакция отторжения трансплантата, некоторые виды аутоиммунных поражений.
|